心血管疾病领域小泽玛利亚电影，一直是MNC的黄金赛谈。脚下，一个新药靶点正在悄然密集产出大额BD交游。

3月25日，恒瑞将旗下Lp（a）小分子扼制剂的国际权利，以总交游额19.7亿好意思元授权给默沙东，其中首付款达2亿好意思元，创了一个新记录，这款口服小分子脂卵白（a）扼制剂现在正在中国进行二期临床测试。节略半年前，2024年10月，石药集团与阿斯利康达成Lp（a）小分子药物授权交游，总交游金额达20.2亿好意思元。

与以往将重注押在小核酸类药物之上不同，此番入局的MNC聘任了此前呼声并不高的小分子药物。尽管基于小核酸技能平台开辟的Lp（a）药物尚未获批上市，后发的MNC也只可聘任弯谈超车的战术。心血管新药赛谈的强烈竞争，可见一斑。

巨头的10年死战

Lp（a）新药并不是片刻贵起来的。距离安进第一次砸下重金，买入Arrowhead的Lp（a）管线，时辰仍是以前近10年。

部分Lp（a）靶点新药联系交游  数据开始：动脉橙数据库

2016年9月，安进从Arrowhead引进Olpasiran。彼时，这项交游包含3500万好意思元首付款、2150万好意思元股权投资，以及最高6.17亿好意思元的后续里程碑、聘任权款项，并莫得激发太多关怀。现在，Olpasiran正在进行群繁多中心的Ⅲ期临床磨真金不怕火，来评估其能否裁汰心肌梗死、卒中等心血做事件的发生率，预测将在2026年公布磨真金不怕火狂妄。在2023年完成的Ⅱ期临床磨真金不怕火中，最高剂量组患者在每24周一次打针一次225mg的Olpasiran后，Lp（a）裁汰跨越95%，成果执续48周。

脚下，Olpasiran仍是成为群众最防御的三大Lp（a）明星管线之一，但程度却稍过期于诺华的Pelacarsen。2019年，诺华于与Ionis达成合同，获取Pelacarsen的独家授权。在这笔交游中，诺华仍是将Lp（a）管线的对价拉升到首付款1.5亿好意思元，潜在里程碑付款最高可达16亿好意思元。

次年，礼来也入局，进一步拉高了Lp（a）管线的交游对价。字据礼来与Dicerna的合同，两边将共同开辟RNAi疗法的共鸣，包括心血管、代谢和神经退行性疾病领域。这是一份价值超30亿好意思元的诱骗合同，其中，Dicerna的Lp（a）管线Lepodisiran是诱骗的中枢名堂之一，礼来获取其群众开辟和营业化权利。

在上一轮的扫货波浪中，MNC频频为Lp（a）管线开出高价。如若将默沙东和阿斯利康的这两笔小分子管线交游野心在内，在Lp（a）药物的确出现营业化的朝阳之前，MNC仍是为这场豪赌砸下了近百亿好意思元的资金。

背后的原因不言而谕。

一方面，心血管疾病领域盛产重磅炸弹药物。比如早期的立普妥，动作史上最畅销药物，在2011年专利到期前，就累计为辉瑞创收超1400亿好意思元。而首款获批上市用于心血管疾病的小核酸药物乐可为，自2021年上市后，销售额连忙放量，2023年的销售额同比增长100%，在2024年步入重磅炸弹药物行列。

比拟肿瘤、自免等其他热点疾病赛谈，心血管疾病药物在市集端的上风绝顶赫然。比如单药的使用东谈主群等闲，立普妥的合适症就隐藏了从血脂非常到心血做事件全程照料。即便专利到期后，有多款仿制药上市，立普妥仍然占据环节的市集份额。再如，心血管疾病用药时常市集执续性长，降压药、降脂药都时常需要终生服用，群众处方量最大降压药之一的络活喜，在专利过期多年后，销售也依然强盛。拿下一款心血管疾病重磅药物，关于MNC而言，即是获取了专利独占期内功绩增长的压舱石。

另一方面，心血管疾病药物领域坐褥重磅BD交游。在Lp（a）大热前的PSCK9靶点管线争抢中，就频频出现总金额数十亿好意思元的重磅交游。2012年，安进通过收购冰岛公司DeCode Genetics获取了其心血管疾病联系基因照顾金钱，包括对PCSK9靶点的早期发现技能。这笔交游触及金额4.15亿好意思元，为安进开辟Repatha®奠定了基础，后者在2015年获批，成为首个上市的PCSK9扼制剂之一。

而后，2019年，诺华斥资97亿好意思元收购The Medicines Company，获取其中枢金钱Inclisiran，也即是自后获批上市的乐可为。2021年，阿斯利康以2亿好意思元首付款、在里程碑付款至25亿好意思元收购Ionis的PCSK9反义寡核苷酸AZD8233，用于高胆固醇血症，有望成为首个口服PCSK9扼制剂。

如今，在这个巨头的赛场上，Lp（a）也成了不能小觑的搏杀力量。

小核酸药凸起重围

Lp（a），即脂卵白（a），是一种由肝脏产生的脂卵白，其水平升高被觉得是冠状动脉疾病、腹黑病发作和中风等心血做事件的寂然危急身分。数据披露，群众约20%东谈主群Lp（a）水平偏高（50mg/dL）。

现在，针对Lp（a）水平升高，群众尚无获批殊效药。照顾标明，用于裁汰低密度脂卵白的PCSK9扼制剂，不错在一定程度上裁汰Lp（a），但降幅仅有约20%～35%傍边。有临床大众暗示，血液中的Lp（a）水平至少要裁汰50%以上，患者才有可能临床获益。而传统的降血脂扛把子他汀类药物，在降脂的同期反而会导致Lp（a）水平轻度升高。

不外，以Lp（a）为靶点的药物开辟，却并辞谢易。由于一系列复杂的生物学特色，Lp（a）靶点难以成药。一方面，Lp（a）由低密度脂卵白样颗粒和载脂卵白（a)（apo（a））共价联结构成，apo（a）与纤溶酶原高度同源，可颖慧扰纤溶系统，导致血栓和炎症风险。这就条目靶向Lp（a）的药物，必须特异性扼制apo（a）而不影响纤溶酶原功能，幸免出血风险。另一方面，Lp（a）主要在肝脏合成，且水平高度由遗传决定，无法基于传统的降脂药开辟逻辑去构建新药模子。

直到小核酸技能在成药方面趋于熟识，靶向Lp（a）的新药开辟才驱动有了早期的旅途。现阶段，群众开辟进展最快的，是诺华2021年从Ionis买入的Pelacarsen，仍是参加Ⅲ期临床，预测2026年将读出数据。骨子上，此前，诺华曾暗示，将在2025年公布Pelacarsen的Ⅲ期临床数据。有从业者猜测，Pelacarsen公布最新临床数据的时辰之是以推迟，可能由于其裁汰心血做事件的成果好于预期，从而出现临床磨真金不怕火想象中主要极端的时辰更晚。

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Pelacarsen是一款反义寡核苷酸（ASO）药物，通过靶向并切割Apo（a）mRNA，来扼制Apo（a）卵白的抒发，阻断Lp（a）生成。字据此前公布的Ⅱ期临床数据，Pelacarsen能将患者的Lp（a）水平裁汰约80%，80mg/月的给药剂量可使98%的患者Lp（a）水平降至50mg/dL以下。一直以来，Pelacarsen都被视为首款有望获批的Lp（a）降脂药。

此外，Lp（a）降脂药在研三剑客中的lepodisiran，也在近期发布了亮眼的临床数据。上月末，《新英格兰医学杂志》发布了长效降脂药lepodisiran的临床磨真金不怕火狂妄，仅需打针一针，患者的Lp(a）水平裁汰了约94%，且至少执续半年。不同于Pelacarsen，lepodisiran即是一款小干扰RNA（siRNA）疗法药物，通过近似“基因千里默”效应，来从基因翻译水平阻断载脂卵白（a）的合成。lepodisiran的作用旨趣与安进的Olpasiran邻近，但在长效性上发达更凸起。

部分Lp（a）靶点在研新药管线进展  数据开始：动脉橙数据库

此外，Biotech自主开辟的Lp（a）小核酸药物也持续跟进。其中，Silence Therapeutics开辟的siRNA疗法Zerlasiran，仍是完成了IIa期临床磨真金不怕火，正参加IIb期临床磨真金不怕火阶段。字据IIa期临床数据，300 mg剂量组患者在加收每16周一次的Zerlasiran协调后，Lp（a））中位数裁汰89%，并看护48周。Zerlasiran也成为由Biotech自主开辟，进展最快的Lp（a）小核酸药物。国内方面，除了瑞博生物、舶望生物等小核酸药物明星企业频频传出布局La（a）靶点音书外，赫吉亚生物和靖因药业的Lp（a）小核酸管线仍是驱动取得临床进展。

口服剂型的夹攻

在很多从业者看来，Lp（a）新药的开辟，正走在GLP-1的来时路上，因此也会走向一个造富身手极强的营业化将来。

从某种意旨上讲，Lp（a）新药和GLP-1药物的营业化逻辑确有一样之处。比如，运用场景方面，两者都作事于慢性疾病的长周期照料，并且面向的都是东谈主类社会中发病率极高的几类慢性疾病。再如，成长轨迹方面，Lp（a）新药和GLP-1药物都阅历了从短效制剂到长效制剂的迭代历程，正在冲突口服剂型的技能瓶颈，从而隐藏更多驯从性更低的患者群体。

梗概恰是在这么的逻辑下，口服Lp（a）新药被视为这类药物开辟的将来，后发的MNC也倨傲为这类更富念念象空间的管线，开出更高的对价。以前半年完成的2笔BD交游中，Lp（a）口服新药管线体现出了赫然的更早阶段、更高对价趋势。

其中，创下恒瑞BD交纪行录的HRS-5346，2024年才参加Ⅱ期临床磨真金不怕火，尚未公布最新进展。而此时距离恒瑞初次提交HRS-5346的临床磨真金不怕火央求，还不到2年。而石药集团授权给阿斯利康的YS2302018则可能处于更早期的开辟阶段。从公开信息看，这款药尚处于临床前照顾中。

与GLP-1药物开辟一样，Lp（a）口服剂型的开辟难度也更大。

领先是靶向apo（a）卵白的合成难度极大。不时，小分子扼制apo（a）的合成，需要干豫肝细胞内的卵白质翻译或分泌路线，但这类靶点时常短缺聘任性，从而导致全身毒性。其次，即便合成了apo（a）扼制剂，其阻断Lp（a）拼装的成果也绝顶有限。此前，默克公布了小分子扼制剂Muvalaplin的I期临床数据，通过扼制apo（a）与低密度脂卵白的联结，仅兑现了65%的Lp（a）水平最大降幅，远小于小核酸类药物裁汰Lp（a）水平的身手。其中一个环节原因就在于，小分子难以透彻阻断细胞内的高效拼装历程。此外，小分子Lp（a）的肝靶向寄递也存在可贵。Lp（a）主要在肝脏合成，但口服小分子需通过首过效应到达肝细胞。这个历程还需要克服肝细胞特异性招揽浮松，从而极大裁汰了寄递效能。

现阶段，礼来的muvalaplin仍是群众进展最快的口服Lp（a）降脂药，仍是参加Ⅲ期临床磨真金不怕火阶段。字据此前公布的Ⅱ期临床数据，在60毫克剂量下，muvalaplin能匡助患者Lp（a）水平着落81.7%。

虽然，比拟GLP-1药物，Lp（a）新药的营业化也存在独有的可贵。其中一个亟待处罚的可贵在于，动作临床上心血管疾病照料的一个较新的方向，Lp（a）水平的检测，在实施中并莫得擢升开。这背后，有检测用具缺失的原因，也有大夫和患者对Lp（a）更全面的闭塞还莫得竖立起来的身分。前者基于现存的医学工程身手，不错在短期内补都，但后者的阐发构建，却是相对漫长的历程。此外，尽管仍是有照顾标明，Lp（a）水平的升高与心血做事件的发生率存在联系，但这种联系尚莫得细化到具体数值，也增多了Lp（a）新药在临床运用擢升的难度。

经过近10年死战，Lp（a）新药开辟终于出现朝阳。但这款新药的确更动临床上心血管疾病的诊疗实施小泽玛利亚电影，还有更长的路要走。